アスピリン物語
けんさ」32巻 p16-25, 2003（株式会社ヤトロン発行）より
私は、アスピリンの常用者の一人である。テニスなどで汗をかきそうな時は、必ず小児 用アスピリンを服用し、頭痛があると胃薬と一緒に飲んでいる。大腸がんの予防にも良い かも知れない。本稿では、アスピリンを巡る話題について述べてみたい。
アスピリンはドイツの製薬メーカーであるバイエル社が世界に売り出した大ヒット商品 であり、鎮痛解熱の作用がある。構造はアセチルサリチル酸であるが、この名称 の由来は、古代ギリシャ、インド、中国などで白ヤナギ(salix alba)の樹皮を解熱鎮痛剤 として用いたことによると言われている。この薬草に含まれているのはサリチル酸であり、 バイエル社のホフマン教授が１９世紀末にアスピリンの合成に成功した。この後、インド メサシン、イブプロフェン、フェニルブタゾンなどが次々に合成され、これらは非ステロ イド系抗炎症剤（NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug）と総称されている。 NSAIDの代表であり、また、代名詞の様になっているのがアスピリンであり、特にバイエ ル社の結晶は吸収が良いなどとの話があるが、その様な統計があるかは定かではない。 NSAIDは解熱、鎮痛、抗炎症などに広く処方されており、また、幼児用アスピリンは子ど もには使われず（理由は後で述べる）、もっぱら狭心症の患者の心筋梗塞予防に使われて いる。NSAIDは副作用の少ない薬であるが、最大の問題は、胃腸障害特に胃潰瘍の発生で ある。本稿では、アスピリンなどのNSAIDの作用機構、また、その副作用の機構を述べ、 最後に三つのシクロオキシゲナーゼについて話したい。
１． アスピリンはなぜ効くか？
１９７１年にJ. Vane（英国、１９８２年ノーベル賞受賞者）は薬理学的実験のすえ、 アスピリンの解熱鎮痛作用はプロスタグランディンの産生を抑えるためであることを証明 した。７０年代の中頃、筆者が属していた京都大学医学部の早石、山本のグループがシク ロオキシゲナーゼを精製し、アスピリンの作用を酵素学的に証明した。シクロオキシゲナ ーゼの一次構造が決まり、また、結晶構造も明らかとなり、アスピリンを初めとする NSAIDの結合部位が明らかとなった。アスピリンはアセチル基を酵素活性部位の付近のセ リン残基の水酸基に転移させ、こうしてシクロオキシゲナーゼを非可逆的に阻害するとい うものである。インドメタシンその他のNSAIDも同様にしてシクロオキシゲナーゼを非可 逆的に阻害する。シクロオキシゲナーゼはプロスタグランディン産生の鍵を握る酵素で、 アラキドン酸に二分子の酸素を添加し、プロスタグランディンＨ２という中間体を合成す る。こうして、出来たプロスタグランディンＨ２が共通の中間体となり、組織ごとに異な るプロスタグランディンがそれぞれの酵素で産生されるわけである （図２:拡大図,PNG, 109KB）。
その後の研究から、発熱にはプロスタグランディンE2(PGE2)が、また、痛みにはPGE2や PGI2（別名、プロスタサイクリン）が関与することが明らかとなった。また、炎症惹起に はPGE2, PGI2, PGD2等がそれぞれ関与していることは、これらの受容体欠損マウスや産生 酵素の欠損マウスから明らかとなった。
２． アスピリンの副作用
筆者が渡米中に、アスピリンをお菓子のように何グラムも食べている（？）人をみて驚 いたことがある。また、アメリカの映画を見ると頭痛持ちがアスピリンを常用しているシ ーンに出くわすことがある。世界中で、永年にわたり使用され、極めて安全な薬と言われ ているこのアスピリンであるが、実は重大な副作用がおこることがある。その一つが、胃 潰瘍である。リウマチ患者の３０％がNSAIDによる胃潰瘍に悩まされ、１％弱の人が、出 血や穿孔などの重篤な副作用を示すことがある。これは、なぜであろう。胃の壁細胞は塩 酸を分泌し、胃液のpHを１?２にしておく力がある。もちろん、酸性に至適ｐＨを持つ、 ペプシンという消化酵素の作用を助けるためである。空腹時にNSAIDを飲むと、胃液が強 酸性となり、また、血管を収縮させることで、胃粘液などの分泌を抑えて、結果として胃 炎や胃潰瘍が出来やすくなるのである。つまり、胃粘膜に対する攻撃因子を強め、防御因 子を弱体化させるという二重の働きで胃潰瘍を作りやすくするわけである。このメカニズ ムも明らかになっている。つまり、胃の壁細胞には常にPGE2を作る作用があり、これが胃 酸の分泌を抑制するブレーキの作用を持っていること、また、胃粘膜下の血管ではPGI2が 出来ており、これが胃の血液循環を促進し、粘液などの防御因子を分泌し、消化酵素から 自らを守っているわけである。NSAIDでプロスタグランディンの抑えてしまうことの危険 性は明らかであろう。「バッファリン」という薬は胃液が酸性になりすぎないように、ア ルミニウムやマグネシウムなどアルカリ金属を入れ、緩衝作用（バッファー）を作ってお り、また、NSAID服用は食後と指示しているのもこうしたわけである。
この他、腎障害が稀におこる。実際、シクロオキシゲナーゼを完全欠損したマウスは腎 機能の低下が認められている。妊婦には多くの場合、禁忌となっている。これは、プロス タグランディンが受精、着床、分娩に働いているせいである。また、極めて稀な病気であ るが、インフルエンザにかかった乳幼児にアスピリンを投与すると、Reye症候群という致 死的な疾患を引き起こすことがある。高熱の幼児にアスピリンが投与されなくなり、市販 されている「小児用バッファリン」とは、アスピリンの代わりにアセトアミノフェンが入 ったものである。
３． 二つのシクロオキシゲナーゼ
既に述べたように、筆者らは１９７０年代に、タンパク精製により精嚢からシクロオキ シゲナーゼを単離していた。多くの研究者の努力にも係わらず、シクロオキシゲナーゼの アイソザイムを見つけることは出来なかった。ところが、１９８０年代の終わりに、遺伝 子工学の力でシクロオキシゲナーゼの一次構造が明らかとなり、これが９０年代の大きな 展開につながった。即ち、シクロオキシゲナーゼー２(Cox-2、コックスと発音)の発見で ある。この大発見はプロスタグランディン研究者ではなく、遺伝子を自由に操作する癌の 研究者による成果である。９１年二人の米国人研究者（SimmonsとHerschman）はがん化し た線維芽細胞に特異的に発現の上昇する遺伝子を探索していた。また、単球をエンドトキ シンのような菌体毒素で刺激すると増加する遺伝子の一覧表を作製していた。この過程で、 両方のケースで、シクロオキシゲナーゼと6０％以上の相同性を持つタンパクを見つけ、 この酵素活性を測定したところ、立派なシクロオキシゲナーゼ活性を有していた。このた んぱくはシクロオキシゲナーゼー２と命名された。 図３ (拡大図, PNG, 132KB)に示すように、Cox-1は恒常的に 存在する酵素でおそらく、生理機能に関わり、Cox-2は炎症や発ガン時に誘導される酵素 で、発熱や炎症にinvolveであろうという一見単純な仮説である。当然の事ながら、Cox- 2選択的阻害薬の開発に企業は集中し、現在、三つの会社からCox-2選択的（相対的にとい う意味）阻害剤が作られ、米国では既に慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎 などに爆発的に使用されている。効果は旧来のNSAIDと同じか少し弱いくらいであるが、 消化管障害、特に重篤な出血や穿孔などが極端に少ないと言われている。胃粘膜を保護し ている生理的プロスタグランディンの産生を阻害しにくいためであろう。まさに、夢の薬 である。現在、Cox-2選択的阻害剤は、大腸がんやアルツハイマー病に効くのではないか、 との期待で臨床治験が行われている。遺伝子工学、薬理学が副作用の少ない創薬へと結び ついた貴重な例であろう。早晩、日本でもCox-2選択的阻害薬が処方され、また、市販さ れるときが来るであろう。しかし、選択性はあくまで相対的なものであり、食後の服用が 必要であること、また、長期投与者は定期的な消化管検査が必要な事は言うまでもない。
４． Cox-2と大腸がん
前項で、Cox-2選択的阻害薬は大腸がんの予防に使われる可能性を述べた。その背景を 説明したい。アメリカでアスピリンを常用している人がいることは先に述べた。例えば、 過重労働で生理痛や頭痛に悩む看護婦などがその例である。これらの「常用者」に大腸ガ ンが少ないという統計があった。しかし、それは不十分な統計であり、実際に、疫学的に 調べようと言うことになった。１０年以上、NSAIDを飲まないと言うのは大変な検査であ り、また、倫理的問題もある。そこで、アメリカでは、臨床医が自ら申し出て治験を行う こととなった。１０年間にわたる追跡の結果、投与群では有意に大腸ガンの発症率が減少 していたのである。このあたりは、アメリカの開拓者精神躍如という感じである。では、 なぜ、NSAIDで大腸がんが予防できるか。これはCox-2の働きを抑えるためである。大腸が んは大腸ポリープから出来るものが多い。大腸ポリープでも遺伝性のものがあり、家族性 腺腫性大腸ポリープ(familial adnomatous polyposis coli)と呼ばれる。これはAPCとい う癌抑制遺伝子の変異または欠損によるものである。実際、APC遺伝子を欠損したマウス は大腸に数千のポリープを形成し、栄養不良、出血で死ぬほか、他の遺伝子の変異も加わ り、大腸がんとなる。APC欠損マウスにCox-2阻害薬を用いるとポリープの数が激減した。 また、Cox-2欠損動物と交配すると同じく、ポリープの大きさ、数とも減少した。こうし た薬理学的、また、遺伝的解析から、APC変異による大腸ポリープの発症には、Cox-2由来 のプロスタグランディンが関与することが明らかとなったのである。ネズミではこうだが、 人の大腸ポリープ、大腸がんの発症に、Cox-2の阻害薬がどの程度効果があるかは、大変 興味深い事である。
５． 小児用アスピリンと心筋梗塞予防
既に、小児用バッファリンからはアスピリンが除かれ、アセトアミノフェンに変わった ことは述べた。小児用アスピリンは小児ではなく、成人に使われているのである。狭心症 を起こした患者は１年以内に心筋梗塞を引き起こす率が高い。こうした重篤な血栓性疾患 を予防するには、血小板機能を抑えることが重要で、小児用アスピリンが使われている。 上司や顧客とのストレスの多い、接待ゴルフ、一日身も心も疲れて脱水となり、ついビー ルを飲んでさらに脱水を起こす。こうしたときに、心筋梗塞の危険が待っているのである。 予防は小児用アスピリンである。筆者も日曜にハードにテニスなどするときは朝、アスピ リンを少量飲むよう習慣づけている。やや、出血傾向が出ることがあることと、胃腸障害 の予防さえ気を付ければ、これは効果的である。（と私は信じている）。ここで注意すべ きは、抑えるべきはCox-1であり、Cox-2選択的阻害剤では駄目であると言うことだ。ご存 じの様に血小板には核が無く、タンパク合成も起きない。ここに存在する唯一のシクロオ キシゲナーゼは恒常的に発現するCox-1である。小児用を選ぶのは一日７０ｍｇ程度が血 小板のシクロオキシゲナーゼを抑えるのに効果的であるからである。NSAIDは、アラキド ン酸からPGH2の合成を抑えるのであって、血小板にあるトロンボキセン（血小板凝集や血 管収縮能を持つ）を特異的に抑えるわけではない。血小板は感受性が高く、一度失活した 酵素を補う術を持たない（新たなタンパク合成がないから）。少量のアスピリンでも効く のはそうしたわけで、多量に用いると血管に存在し、血栓防止作用を持つプロスタサイク リンまで抑えてしまう。この結果、抗血栓作用が弱まるのである。これをアスピリンジレ ンマと呼ぶ。最近のNew England Journal of Medicineによれば、やはり長期の追跡調査 から、アスピリンなどのNSAIDが冠動脈血栓の防止に役立つことが疫学的にも証明された。 しかし、脳血栓にはあまり効果が無いようである。
６． 終わりに
アセトアミノフェンはなぜ効くのであろう。鎮痛解熱剤として広く使われ、抗炎症作用 は弱く、また、精製したCox-1, Cox-2には阻害作用を示さない。Cox-3があるのでは、と 冗談の様に言われていたし、筆者も相同性を利用して、ゲノム中の類似遺伝子を探したこ とがある。本稿執筆中に、Cox-2を発見したSimmonsがProceeding of National Academy of Science (on line版)に大々的にCox-3が存在し、アセトアミノフェンが効くと発表し た。これも大きなニュースである。ただ、新しい遺伝子ではなく、Cox-1のスプライシン グバリアントであると言うことである。もちろん、誘導されるわけではなく、アセトアミ ノフェンの作用も部分的である。真偽は今後の追試を待たねばならぬが、また、新しいト ピックスが登場したことだけは事実である。